La radiobiologie

Radiobiologie

Introduction

D’après les travaux des membres du Groupe de Radiobiologie et les projets de recherche successifs, nous pouvons dresser aujourd’hui une brêve revue de ce qu’est la radiobiologie. Quelques paragraphes pourront ne pas être en accord avec certains principes de radiobiologie admis actuellement, certains paradigmes voire certains dogmes.

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Définitions - Ionisations - Echelle des temps

La radiobiologie est l’étude des effets biologiques des radiations ionisantes, couvrant tous les aspects physiques, chimiques, moléculaires, cellulaires, tissulaires et même réglementaires de la réponse au rayonnement.

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Aspects physico-chimiques - Les effets directs et indirects d'une irradiation

L’irradiation entraîne la formation de micro-dépôts d’énergie aléatoirement répartis dans la matière irradiée. De 10-12 à 1 s, les événements physiques deviennent chimiques et les ionisations induites par les microdépôts d’énergie entraînent des changements moléculaires à travers le phénomène dit de radiolyse de l’eau qui décrit la formation de certaines espèces chimiques à fort pouvoir oxydant (ex : radicaux hydroxyles OH°, super-oxydes O2-) mais à durée de vie relativement limitée. Par contre, des produits de radiolyse plus stables comme notamment le superoxyde d’hydrogène H202 (couramment appelé eau oxygénée) sont capables de casser l’ADN.

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Les différents types de lésions radioinduites de l'ADN - Notion de réparabilité

Les radiations ionisantes se distinguent de tous les autres agents cytotoxiques par la diversité et la multiplicité des lésions qu'elles créent dans l'ADN. Les modifications des bases (10000-1000/Gy) sont, avec les cassures simple-brin (1000/Gy), les événements les plus fréquents. Les pontages ADN-protéines (150/Gy) constitués par des interactions entre l'ADN et les protéines de la matrice nucléaire et surtout les cassures double-brin (40/Gy) sont des événements beaucoup plus rares.

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Importance des dommages radioinduits dans le noyau - Effet du cycle cellulaire

Les dommages causés par les radiations ionisantes dans le noyau cellulaire sont 100 à 1000 fois plus efficaces pour provoquer la mort cellulaire que les dommages créés dans les membranes ou dans le cytoplasme. Cette affirmation était déjà soutenue par Claudius Regaud en 1908. Plusieurs arguments scientifiques et expériences soutiennent ce principe. En particulier, le marquage radioactif des composants du noyau (ex : ADN) ou des membranes (lipides) par des radioinucléides dont les particules émises sont peu énergétiques et parcourent donc peu de distance dans la matière, a permis l’irradiation sélective du noyau ou des membranes. Ces faits ne signifient pas que les recherches sur les dommages des organites différents du noyau  soient inutiles mais plutôt que la contribution relative des dommages de l’ADN en ce qui concerne la létalité cellulaire est bien plus grande. Les mécanismes de transformation cellulaire, d’inflammation, de cicatrisation ou les syndromes de lyse tumorale sont par contre mieux compris grâce à une meilleure connaissance des phénomènes extra-nucléaires, extra-cellulaires  ou du micro-environnement.

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Importance des cassures double-brin dans l'effet létal des radiations ionisantes

En dépit du fait que les CDB sont les plus rares des dommages radioinduits de l’ADN, ils sont des événements-clés de la létalité cellulaire. Ce lien privilégié entre CDB non-réparées et mort cellulaire peut être illustré de 4 façons différentes.

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Incidence des cassures double-brin de l'ADN

Liée généralement à l'oxydation du milieu irradié, l'incidence des dommages de l'ADN est proportionnelle à la dose. Toutefois, la mesure de cette incidence est naturellement limitée à la détectabilité de la technique utilisée. C'est pourquoi notamment l'incidence des cassures double-brin (CDB) a souvent été décrite comme une loi curvilinéaire de la dose avec des techniques comme l'électrophorèse en champs pulsés ou l'élution neutre. En effet,pour chaque technique, un certain nombre de dommages (donc une dose minimale, seuil de détectabilité) est nécessaire pour rendre possible la mesure. De même, un trop grand nombre de dommages engendrés par des fortes doses peut ne pas être mesuré avec précision et engendrer la saturation du signal. Il faut donc être très prudent dans la mesure de l'incidence des dommages radioinduits en connaissant bien les limites de la technique utilisée et veiller à ne pas confondre l'incidence réelle des dommages et le signal mesuré.

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Réparation des cassures double-brin de l'ADN

Dans les cellules eucaryotes, il existe deux systèmes de réparation des CDB :

-  La recombinaison, majoritaire au cours des phases S et G2 du cycle cellulaire,

-  La suture ou NHEJ (non-homologous end-joining) qui est prédominante pendant la phase G1.

Les cellules de mammifères sont en grande majorité dans la phase G0/G1. Ainsi, la prédominance de la réparation par suture, principalement active en G0/G1, en fait une spécificité des mammifères. Par ailleurs, cette dualité de voies de réparations peut être illustrée par « le modèle dit de la chaussette » aux vertus didactiques (N. Foray, cours de radiobiologie). Tout comme le raccommodage des chaussettes, deux techniques peuvent être utilisées : la suture, qui consiste à rapprocher les brins cassés et les ligués ; et le rapiéçage (ou recombinaison) qui consiste à insérer un brin coupé dans le trou formé par la première cassure. Ce mode de réparation requiert 2 autres cassures. C’est donc un mode de réparation "qui casse". Le modèle de la chaussette permet de mieux comprendre les conséquences cliniques de non-réparation ou de mauvaise réparation suivant le mode de réparation choisi.

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Radiosensibilité : histoire d'un mot.

A l’exception de Victor Despeignes en juillet 1896 et de quelques tentatives isolées de radiothérapie, les rayons X furent surtout utilisés au début du XXème siècle pour la radiographie voire pour la radio-épilation. C’est probablement surtout cette dernière approche inattendue qui a documenté directement ou indirectement les réactions tissulaires radioinduites. La fréquence de ces événements tissulaires ont conduit les radiobiologistes à faire l’hypothèse de la nocivité des rayons X et de la sensibilité des tissus aux rayons X. Toutefois, l’origine du mot « radiosensibilité » remonte probablement à la naissance du terme « radioactivité » inventé par les Curie.

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